Projekt BabyFox zkoumá urychlení celogenomového sekvenování

V září letošního roku byl zahájen v rámci Centra precizní medicíny projekt BabyFox. Jeho primárním cílem je získávat u pacientů s genetickým onemocněním na novorozeneckých a pediatrických jednotkách intenzivní medicíny výsledky rapidního celogenomového sekvenování (rWGS) v co možná nejkratší době, respektive do sedmi dnů. Podobně zaměřené projekty již probíhají také v jiných zemích, například BabyLion v Německu, BabyBambi v Izraeli nebo BabyBear v Kalifornii. Řešitelský tým vede prof. RNDr. Ondřej Slabý, Ph.D., který v našem rozhovoru projekt BabyFox popisuje.

Jaké instituce tento projekt podpořily a na jak dlouho?

Koordinačním pracovištěm studie BabyFox je Centrum precizní medicíny a Pediatrická klinika FN Brno. Zde také probíhá finální schválení zařazení pacienta do studie (MUDr. Kateřina Slabá), rapidní celogenomové sekvenování, interpretace nálezů a příprava protokolů (Mgr. Petra Pokorná). Spoluřešitelem projektu je prof. MUDr. Milan Macek, DrSc. (centrum FN Motol, Ústav biologie a lékařské genetiky 2. LF UK a FN Motol). Po schválení projektu se připojil ještě prof. MUDr. Tomáš Honzík, Ph.D. (centrum VFN Praha, Klinika pediatrie a dědičných poruch metabolismu 1. LF UK a VFN Praha). Na našem i spoluřešitelských pracovištích se na projektu podílí větší množství kolegyň a kolegů, ale není možné je zde všechny jmenovat. Na projekt BabyFox se nám podařilo zajistit financování od společnosti Illumina, a měl by trvat následujících 18 měsíců. Je plánováno zařazení 60 pacientů a jejich rodičů. Celkem tedy bude sekvenováno 180 genomů.

Jedná se o celogenomové sekvenování (rWGS) vážně nemocných novorozenců a dětí? O jakou diagnózu jde či může jít?

Ano, jedná se o tzv. rapidní celogenomové sekvenování, což znaméná, že výsledkový protokol celogenomového sekvenování musí být vydán do sedmi dní od odběru biologického materiálu, tzn. odběru krve pacienta a jeho rodičů. Cena takového vyšetření na jednoho pacienta a rodiče je přibližně 250 tis. Kč. Po prvním měsíci studie jsme již zařadili pět pacientů. U všech byl vydán výsledkový protokol do sedmi dnů od odběru, ve čtyřech případech dokonce do pěti dnů, a u dvou z nich se podařilo stanovit diagnózu. Z hlediska proveditelnosti se zatím zdá, že bychom neměli narážet na zásadní překážky. Na rozdíl od většiny ostatních „Baby projektů“, které byly koncipovány výhradně pro novorozence, je naše studie určena nejen pro novorozence, ale také pro starší děti hospitalizované na jednotkách intenzivní péče. Např. pokračovaní izraelského projektu BabyBambi 2 již také pokrývá i pediatrickou populaci. U pacientů dětského věku je ovšem z hlediska klinické využitelnosti tohoto přístupu zatím k dispozici méně klinické evidence. Co se týká vstupních kritérií pro zařazování do studie, tak ta jsou poměrně široká. Jedná se o jakéhokoliv novorozence nebo dítě hospitalizované na jednotce intenzivní péče s podezřením na monogenně podmínění genetického onemocnění. Pokud se tedy ptáte, o jakou diagnózu může jít, tak odpověď je, že v okamžiku zařazovaní do studie musí jít o diagnózou neznámou.

Může mít, kromě stanovení diagnózy, rWGS pro novorozence a dětské pacienty i jiné klinické dopady?

Geneticky podmíněná onemocnění, a zejména vzácné genetické poruchy, jsou významným faktorem úmrtnosti na novorozeneckých a pediatrických JIP. Celý projekt se realizuje právě proto, že rychlá genetická diagnostika má významné klinické dopady. Diagnostická výtěžnost, tzn. stanovení kauzální diagnózy, se dle doposud publikovaných studií pohybuje okolo 40% případů a u těchto pacientů až v 80% případů stanovení diagnózy mělo dopad na následnou péči. Klinická utilita tohoto vyšetření, tedy dopad do následné peče, je v projektu dělena do pěti hlavních kategorií: změna medikace, chirurgický výkon, paliativní péče, možnost klinického výzkumu nebo dietetická opatření, a dále podle standardizovaně pomocí tzv. C-Guide (Clinician-reported Genetic testing Utility InDEx).

Projekt počítá s rapidním sekvenováním, které urychlí výsledky. Bude počítat i s rodiči dítěte atd.?

Samozřejmě. Zásadní kvalitativní změnou oproti standardní genetické diagnostice je právě faktor času, a také komplexnost vyšetření. Náš úhradový systém dosáhne u definované skupiny pacientů pouze na tzv. celoexomové sekvenování (kódující část genomu, asi 2% jeho celkové sekvence), a jeho provedení a vyhodnocení se standardně počítá v řádu měsíců. To už ale může být, především v případě težce nemocných novorozenců, pozdě. Celogenomové vyšetření oproti celoexomovému navíc navyšuje diagnostickou výtěžnost, která je dále navýšena díky tzv. trio nastavení, kdy sekvenujeme současně s genomem dítěte také genomy obou rodičů, což je zásadní pro interpretaci získaných nálezů.

Jaké specializace zasahuje tento projekt?

Klíčové specializace pro tento projekt jsou především pediatři a neonatologové, kteří vytipují vhodné kandidáty do studie, detailně popíší jejich fenotyp a ve výsledku zařadí dítě nebo novorozence do studie. Dále molekulární biologové a genetici, kteří provádějí celogenomové sekvenovaní a interpretaci získaných nálezů. A následně zase ošetřující lékaři, kteří co nejrychleji tyto nálezy zohlední v následné péči v případě, že taková možnost existuje. U pozitivních nálezů a potvrzení genetického onemocnění přicházejí na řadu také lékařští genetici, kteří realizují genetické poradenství pro celou rodinu, což ale už může proběhnout s větším časovým odstupem.

O jakém počtu novorozenců se bavíme?

Pokud jde o novorozence, tak se bude jednat o nízké desítky případů ročně na celou republiku. V pediatrické populaci je množství pacientů potenciálně zařaditelných do studie BabyFox významně vyšší. Často může jít o chronicky nemocné pacienty bez diagnózy, kteří jsou na svých diagnostických odyseách, a kteří se opakovaně mohou pro zhoršení zdravotního stavu vracet na JIP a ani po letech od projevu prvních symptomů se stále nedočkali své diagnózy. Kolik takových pacientů se v rámci zdravotního systému ČR pohybuje v současné době, neumíme odhadnout. Pro tyto pacienty byla na Pediatrické klinice FN Brno minulý rok otevřena první specializovaná ambulance v České republice. Ve spolupráci s centrem CREATIC pro ně základáme klinický registr, a realizujeme řadu dalších návazných aktivit. To je ale zase úplně jiný příběh. Bližsí informace o těchto aktivitách najdete na stránkách Centra precizní medicíny FN Brno (www.fnbrno.cz/cpm/).

Jak se mohou výsledky studie promítnout do faktické péče o takto malé pacienty?

Znalost diagnózy se může promítnout do následné péče způsoby, kterými klasifikujeme klinickou utilitu, tzn. změnou medikace, provedením nebo zrušením chirurgického výkonu, možností zařazení do klinické studie, dietetickým opatřením. Možností je bohužel i přechod na paliativní péči. Například novorozenecké encefalopatie (poškození mozku), které mají často podobné příznaky, mohou být způsobeny až 1500 různými genetickými onemocněními. Rychlé stanovení správné genetické diagnózy je zcela klíčové, díky riziku trvalého neurologického poškození nebo úmrtí. Jednou z příčin může být například syndrom dysfunkce metabolismu thiaminu typu 2 (THMD2), což je vzácná genetická porucha související s transportem thiaminu v neuronech. Pokud je u novorozenců včas stanovena diagnóza, je možné ihned zahajít léčbu thiaminem a biotinem, to je obyčejným vitamínem B. Pokud se léčba zahájí dostatečně rychle, děti mohou být zcela bez postižení. V opačném případě je průběh onemocnění většinou fatální již v kojeneckém nebo časném dětském věku.

Proč jste zvolili název BabyFox?

Jako koordinátor studie jsem si mohl vybrat zvíře pro českou studii. Nakonec to udělala naše dcera Veronika, která vybrala lištičku, takže v České republice máme BabyFox.

Tisková zpráva FN Brno